ম্যাক্রোফেজ-মধ্যস্থ অ্যান্টিটিউমার প্রতিক্রিয়া নিয়ন্ত্রণে কোলেস্টেরল বিপাকের ভূমিকা

বিমূর্ত

কোলেস্টেরলবিপাক ম্যাক্রোফেজগুলির কার্যকারিতা এবং মেরুকরণে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে, ক্যান্সারের অগ্রগতিতে বিভিন্ন ভূমিকা সহ ইমিউন কোষের একটি ভিন্ন ভিন্ন জনসংখ্যা। এই নিবন্ধটি সম্ভাব্য থেরাপিউটিক কৌশলগুলিকে হাইলাইট করে, কীভাবে কোলেস্টেরল বিপাক ম্যাক্রোফেজ-মধ্যস্থতাবিরোধী টিউমার প্রতিক্রিয়াগুলিকে নিয়ন্ত্রণ করে তার বর্তমান বোঝার সন্ধান করে।

ভূমিকা

কোলেস্টেরল বিপাক একটি জটিল জৈবিক প্রক্রিয়া যা শরীরের মধ্যে কোলেস্টেরলের সংশ্লেষণ, পরিবহন, সঞ্চয় এবং অবক্ষয় জড়িত। কোলেস্টেরল হল একটি অপরিহার্য লিপিড অণু যা কোষের ঝিল্লির কাঠামোগত উপাদান হিসাবে কাজ করে এবং বিভিন্ন হরমোন, পিত্ত অ্যাসিড এবং ভিটামিন ডি এর সংশ্লেষণের অগ্রদূত।

শরীরের বেশিরভাগ কোলেস্টেরল লিভার এবং অন্ত্রে সংশ্লেষিত হয়, যকৃত সংশ্লেষণের প্রাথমিক স্থান। কোলেস্টেরলের সংশ্লেষণ শুরু হয় এসিটাইল-কোএ, সেলুলার মেটাবলিজমের একটি উপজাত, 3-হাইড্রক্সি-3-মিথাইলগ্লুটারিল-কোএ (HMG-CoA) তে রূপান্তরের মাধ্যমে। এই প্রতিক্রিয়াটি এনজাইম HMG-CoA রিডাক্টেস দ্বারা অনুঘটক হয়, যা কোলেস্টেরল সংশ্লেষণে একটি মূল নিয়ন্ত্রক এনজাইম।

একবার সংশ্লেষিত হলে, কোলেস্টেরল সারা শরীরে লাইপোপ্রোটিন কণাতে পরিবাহিত হয়। লাইপোপ্রোটিনের প্রধান শ্রেণী হল উচ্চ-ঘনত্বের লাইপোপ্রোটিন (HDL), নিম্ন-ঘনত্বের লাইপোপ্রোটিন (LDL), এবং অতি-নিম্ন-ঘনত্বের লাইপোপ্রোটিন (VLDL)। এইচডিএল কণা কোলেস্টেরলকে টিস্যু থেকে লিভারে নিয়ে যায়, যেখানে এলডিএল এবং ভিএলডিএল কণা লিভার থেকে টিস্যুতে কোলেস্টেরল পরিবহন করে।

ম্যাক্রোফেজে কোলেস্টেরল বিপাক

ম্যাক্রোফেজগুলি মেমব্রেন বায়োজেনেসিস, সিগন্যালিং এবং সাইটোকাইন উৎপাদনের জন্য কোলেস্টেরলের উপর নির্ভর করে। কোলেস্টেরল অন্তঃসত্ত্বাভাবে সংশ্লেষিত হতে পারে বা স্ক্যাভেঞ্জার রিসেপ্টরগুলির মাধ্যমে পরিবেশ থেকে অর্জিত হতে পারে। কোলেস্টেরল সংশ্লেষণ এবং প্রবাহের মধ্যে ভারসাম্য বিভিন্ন এনজাইম এবং পরিবহনকারী দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়, যার মধ্যে রয়েছে 3-হাইড্রক্সি-3-মিথাইলগ্লুটারিল-কোএ রিডাক্টেস (HMGCR) এবং ATP-বাইন্ডিং ক্যাসেট ট্রান্সপোর্টার (ABCs)।

ম্যাক্রোফেজ মেরুকরণে কোলেস্টেরল বিপাকের ভূমিকা

একটি M1 (শাস্ত্রীয়ভাবে সক্রিয়) বা M2 (বিকল্পভাবে সক্রিয়) ফেনোটাইপের দিকে ম্যাক্রোফেজ মেরুকরণ কোলেস্টেরল বিপাক দ্বারা প্রভাবিত হয়। M1 ম্যাক্রোফেজ, উচ্চ প্রোইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইন উত্পাদন দ্বারা চিহ্নিত, সর্বোত্তম কার্যকারিতার জন্য কোলেস্টেরল প্রয়োজন। বিপরীতভাবে, M2 ম্যাক্রোফেজ, যা টিউমার বৃদ্ধি এবং এনজিওজেনেসিসকে উন্নীত করে, বর্ধিত কোলেস্টেরল সঞ্চয়ের সাথে যুক্ত।

কোলেস্টেরল বিপাক এবং ম্যাক্রোফেজ-মধ্যস্থ অ্যান্টিটিউমার প্রতিক্রিয়া

জমা হওয়া প্রমাণগুলি পরামর্শ দেয় যে কোলেস্টেরল বিপাককে সংশোধন করা একটি অ্যান্টিটিউমার ফেনোটাইপের দিকে ম্যাক্রোফেজ মেরুকরণকে তিরস্কার করতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, এইচএমজিসিআর ইনহিবিটরগুলির মাধ্যমে কোলেস্টেরল সংশ্লেষণকে বাধা দেওয়া M1 মেরুকরণকে উন্নীত করে এবং ম্যাক্রোফেজ-মধ্যস্থিত টিউমার হত্যাকে উন্নত করে। বিপরীতভাবে, ABC ট্রান্সপোর্টারদের আপ-রেগুলেট করে কোলেস্টেরল প্রবাহকে উদ্দীপিত করা M2 পোলারাইজেশন এবং টিউমারের অগ্রগতির পক্ষে।

কোলেস্টেরল বিপাককে লক্ষ্য করে থেরাপিউটিক কৌশল

ম্যাক্রোফেজে কোলেস্টেরল বিপাককে লক্ষ্য করে বেশ কিছু থেরাপিউটিক কৌশল ক্যান্সারের চিকিৎসার জন্য অন্বেষণ করা হচ্ছে। এর মধ্যে রয়েছে এইচএমজিসিআর ইনহিবিটরগুলির ব্যবহার অ্যান্টিটিউমার এম 1 পোলারাইজেশনকে উন্নীত করার জন্য, সেইসাথে নতুন ওষুধের বিকাশ যা কোলেস্টেরল প্রবাহকে উদ্দীপিত করে এবং টিউমার-প্রোমোটিং এম 2 পোলারাইজেশনকে বাধা দেয়।

সর্বশেষ গবেষণা

19 এপ্রিল, সাংহাই ইউনিভার্সিটি, ফুদান ইউনিভার্সিটি এবং সাংহাই জিয়াও টং ইউনিভার্সিটির সহযোগিতায় সেন্টার ফর এক্সিলেন্স ইন মলিকুলার সেল সায়েন্স, চাইনিজ একাডেমি অফ সায়েন্সেস-এ ওয়াং হংইয়ানের গবেষণা গ্রুপ, 25-হাইড্রক্সিকোলেস্টেরল লাইসোসোম নিয়ন্ত্রণ করে শিরোনামে একটি অনলাইন পেপার প্রকাশ করেছে। এএমপি কিনেস অ্যাক্টিভেশন এবং ইমিউনিটিতে বিপাক। ইমিউনোসপ্রেসিভ ম্যাক্রোফেজগুলিকে শিক্ষিত করার জন্য রিপ্রোগ্রামিং সম্পর্কিত গবেষণাপত্র। এই গবেষণায় মূল কোলেস্টেরল বিপাকীয় এনজাইম CH25H এবং মেটাবোলাইট 25-HC আবিষ্কার করা হয়েছে যা প্রদাহজনক ম্যাক্রোফেজ অ্যাক্টিভেশনকে বাধা দেয়, ম্যাক্রোফেজগুলিকে লক্ষ্য করে টিউমার ইমিউনোথেরাপির জন্য একটি নতুন বিপাকীয় লক্ষ্য প্রদান করে এবং ইমিউননিটি নিয়ন্ত্রণে কোলেস্টেরল বিপাককে পুনরায় প্রোগ্রাম করার জন্য একটি পদ্ধতি প্রস্তাব করে। নতুন অন্তর্দৃষ্টি অর্জন করেছে।

প্যাথোজেনিক মাইক্রোবিয়াল সংক্রমণের প্রতিক্রিয়ায়, ম্যাক্রোফেজগুলি প্যাথোজেনগুলি নির্মূল করতে প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইন এবং ইন্টারফেরন নিঃসরণ করতে পারে। তারা টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্ট বা সাইটোকাইন IL-4/IL-13 এর উদ্দীপনায় সাড়া দিতে পারে এবং মাইক্রোএনভায়রনমেন্টে আরজিনাইন খাওয়ার জন্য অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনস এবং আরজিনেস (Arg1) প্রকাশ করতে পারে এবং টি কোষের বিস্তার ও টিউমারকে ব্লক করতে পারে। হত্যা ফাংশন। কোলেস্টেরল মেটাবোলাইটগুলি কোষের ঝিল্লি এবং অর্গানেল ঝিল্লির গুরুত্বপূর্ণ উপাদান এবং কোষের বিস্তার, স্থানান্তর, প্রদাহ এবং অন্যান্য ফাংশন নিয়ন্ত্রণ করতে পারে, যখন কোলেস্টেরল ব্যাধি বিভিন্ন রোগের সাথে যুক্ত। এর আগে, গবেষণায় দেখা গেছে যে 7-ডিহাইড্রোকোলেস্টেরল জমে থাকা টাইপ I ইন্টারফেরনের উৎপাদনকে উন্নীত করতে পারে, যা কোলেস্টেরল ইনহিবিটিং ইন্টারফেরনের কাজের বিপরীত। কোলেস্টেরল অক্সিডাইজ করা হয় 25-হাইড্রক্সিকোলেস্টেরল (25-HC); পালাক্রমে, 25-HC 7a,{10}}হাইড্রক্সিকোলেস্টেরল তৈরি করতে অক্সিডাইজ করা হয়। 25-HC এবং 7a,25-অটোইমিউন ডিজিজ সিস্টেমিক লুপাস এরিথেমেটোসাস (SLE) রোগীদের পেরিফেরাল রক্তে হাইড্রোক্সিকোলেস্টেরল বৃদ্ধি পায়। 7a,{15}হাইড্রোক্সিকোলেস্টেরল ম্যাক্রোফেজের পৃষ্ঠে G প্রোটিন-কাপলড রিসেপ্টর EBI2 এর সাথে আবদ্ধ এবং সক্রিয় করার মাধ্যমে SLE এর সূচনা কমায়, বিভিন্ন কেমোকাইন এবং প্রদাহজনক কারণের প্রকাশকে বাধা দেয়। যাইহোক, কিভাবে কোলেস্টেরল বিপাক ইমিউনোসপ্রেসিভ ফাংশন এবং টিউমার-সম্পর্কিত ম্যাক্রোফেজ (TAMs) এর আণবিক প্রক্রিয়া নিয়ন্ত্রণ করে তা এখনও অস্পষ্ট।

দলটি তিন ধরনের ইমিউনোসপ্রেসিভ ম্যাক্রোফেজ ব্যবহার করেছে, যথা সাইটোকাইন IL-4 এবং IL-13 দ্বারা উদ্দীপিত M2 ম্যাক্রোফেজ, লিভার ক্যান্সার সেল লাইন হেপা1-6 এর কন্ডিশন্ড মিডিয়ামে ইনকিউবেট করা ম্যাক্রোফেজ এবং কঠিন টিউমার টিস্যু বাছাই করা TAM গুলিকে কোলেস্টেরল বিপাকীয় এনজাইমের অভিব্যক্তি স্তরের জন্য স্ক্রীন করা হয়েছিল, এবং এটি পাওয়া গেছে যে কোলেস্টেরল 25-হাইড্রোক্সিলেস (CH25H) উচ্চ প্রকাশের জন্য প্ররোচিত হয়েছিল। পূর্ববর্তী গবেষণাগুলি নিশ্চিত করেছে যে সংক্রমণ CH25H এর উচ্চ প্রকাশকে উৎসাহিত করে এবং কোলেস্টেরলকে 25-HC-তে অক্সিডাইজ করে, যার ফলে মেমব্রেন ফিউশনের মাধ্যমে হোস্ট কোষে আক্রমণ করা থেকে ভাইরাসকে বাধা দেয়। এই গবেষণায় M2 ম্যাক্রোফেজ, টিএএম, এবং টিউমার টিস্যুতে অক্সিস্টেরল 25-এইচসি-এর বর্ধিত মাত্রা পাওয়া গেছে। প্রকাশিত ডেটা বিশ্লেষণ করে, scRNA-seq দেখেছে যে CH25H বিভিন্ন ধরনের কঠিন টিউমার টিস্যুতে MARCO+TAMs বা LYVE{13}}TAM-এ উচ্চভাবে প্রকাশ করা হয় এবং টিউমার রোগীদের পূর্বাভাসের সাথে নেতিবাচকভাবে সম্পর্কযুক্ত।

আরও, গবেষণায় দেখা গেছে যে টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টে ল্যাকটিক অ্যাসিড Ch25h প্ররোচিত করতে পারে এবং সাইটোকাইন IL-4/IL-13 ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর STAT6 এর মাধ্যমে Ch25h ট্রান্সক্রিপশন নিয়ন্ত্রণ করে। জমে থাকা 25-HC ম্যাক্রোফেজ লাইসোসোমে জমা হয় এবং mTORC1 সক্রিয়করণকে বাধা দিতে লাইসোসোম-স্থানীয় সংকেত প্রোটিন GPR155 এর সাথে আবদ্ধ হওয়ার জন্য কোলেস্টেরলের সাথে প্রতিযোগিতা করে। AMPKa-এর সক্রিয়তা বৃদ্ধি করে, STAT6-এর ট্রান্সক্রিপশনাল অ্যাক্টিভিটি বাড়াতে এবং আরও Arg1 এবং অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি ফ্যাক্টর তৈরি করতে ম্যাক্রোফেজগুলিকে উন্নীত করার জন্য ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর STAT6 সেরিন 564-এ ফসফরিলেটেড। ম্যাক্রোফেজে, Ch25h ছিটকে যাওয়া TAM-এর ইমিউনোসপ্রেসিভ ফাংশনকে বিপরীত করতে পারে এবং টিউমার টিস্যুতে বর্ধিত T কোষের অনুপ্রবেশ এবং সক্রিয়করণ এবং ইমিউন চেকপয়েন্ট PD-1 এর উচ্চ প্রকাশের সাথে বিভিন্ন সাবকুটেনিয়াস টিউমারের বিকাশকে বাধা দিতে পারে। অতএব, অ্যান্টি-পিডি1 মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডিগুলির সংমিশ্রণ অ্যান্টি-টিউমার প্রভাবকে বাড়িয়ে তুলতে পারে।

সংক্ষেপে, কোলেস্টেরল অক্সিডেস CH25H টার্গেট করা "ঠান্ডা টিউমার" কে "গরম টিউমার" এ রূপান্তরিত করে এবং টিউমার প্রতিরোধ ক্ষমতার কার্যকারিতা উন্নত করতে ইমিউন চেকপয়েন্টকে একত্রিত করে। দলটি লাইসোসোমে অক্সিস্টেরল এবং কোলেস্টেরল সনাক্তকরণ এবং ম্যাক্রোফেজ ভাগ্য নিয়ন্ত্রণের জন্য উভয়ের মধ্যে পারস্পরিক ভারসাম্যের ধারণা প্রস্তাব করেছিল। একই সময়ে, তারা কোলেস্টেরল অক্সিডেস CH25H এবং অক্সিস্টেরল 25-HC সংক্রমণের ক্ষেত্র থেকে টিউমার ইমিউনোথেরাপির ক্ষেত্রে প্রসারিত করেছে।

উপসংহার

কোলেস্টেরল বিপাক ক্যান্সারে ম্যাক্রোফেজ পোলারাইজেশন এবং ফাংশন নিয়ন্ত্রণে একটি মৌলিক ভূমিকা পালন করে। কোলেস্টেরল বিপাককে লক্ষ্য করে, আমরা ম্যাক্রোফেজগুলির অ্যান্টিটিউমার সম্ভাবনাকে কাজে লাগাতে এবং ক্যান্সারের চিকিত্সার জন্য অভিনব থেরাপিউটিক কৌশল বিকাশ করতে সক্ষম হতে পারি। ভবিষ্যতের গবেষণায় কোলেস্টেরল-মধ্যস্থতাযুক্ত ম্যাক্রোফেজ মেরুকরণের অন্তর্নিহিত আণবিক প্রক্রিয়াগুলি ব্যাখ্যা করা এবং কোলেস্টেরল বিপাক-লক্ষ্যযুক্ত থেরাপির ক্লিনিকাল সম্ভাব্যতা অন্বেষণের উপর ফোকাস করা উচিত।